INTRODUCCIÓN

El cáncer es una enfermedad con múltiples presentaciones, caracterizada por el crecimiento excesivo y descontrolado de células que invaden y dañan tejidos y órganos, pudiendo provocar finalmente la muerte del individuo1. Esta representa la segunda causa de mortalidad en los países desarrollados, donde una de cada cinco personas fallece debido a ella. Todos los años se diagnostican en el mundo más de 1,2 millones de
nuevos casos, la mitad de ellos afectando pulmón, próstata, mama, colon y recto2.

El proceso de formación de un tumor, implica la acumulación sucesiva de alteraciones en los genes de una o más células durante un lapso de tiempo que puede comprender incluso años, hasta el momento cuando el crecimiento puede hacerse evidente. Así, las células neoplásicas son inestables genéticamente, siendo esta selección de células de crecimiento progresivamente más rápida, ocasionando una inicial proliferación irrestricta y la posterior adquisición de capacidad invasiva, la cual suele terminar en metástasis. El hecho que todas las células de un tumor provengan de una única alterada, implica que esta anormalidad de origen se transmite de la célula inicial a sus descendientes. Existen dos posibilidades de herencia de dicha situación: por un cambio genético en la secuencia del ADN o por un cambio epigenético, es decir, por una alteración en el modo en que se expresan los genes1,3. 

El desarrollo del tumor es impulsado por mecanismos selectivos que limitan la regulación de la proliferación celular. Esto se evidencia por la inactivación genética y epigenética de genes supresores de tumores en las células neoplásicas, siendo esta última la que se ha observado con frecuencia en la mayoría de los cánceres humanos y se ha demostrado que está estrechamente asociada con la hipermetilación del ADN4,5. La función de los genes supresores de tumores es controlar el ciclo de división celular, evitar el crecimiento excesivo y promover el mantenimiento de las características que especifican la localización de las células en un lugar determinado. Estos genes inducen la aparición de cánceres cuando, al mutar, dejan de expresarse o producen una proteína no funcional1 . 

La procaína, fármaco usado en medicina alternativa en el área de la terapia neural, puede producir desmetilación de ADN4,5 y convertirse en una opción terapéutica en el cáncer. El objetivo de esta revisión es mostrar los avances moleculares en la epigenética del cáncer y como la procaína puede producir reexpresión de genes supresores de tumores en varias clases de cáncer, cuyos defectos epigenéticos son potencialmente reversibles, ofreciendo una opción para lograr que el cáncer sea curable o por lo menos, una enfermedad crónica manejable. 

METODOLOGÍA DE BÚSQUEDA 

La información consignada en la presente revisión fue extraída a partir de búsquedas de literatura médica practicadas en las bases de datos Ágora, E-Libro, Ovid y Pubmed/Medline, hasta el 30 de diciembre del 2010, utilizando los siguientes términos de búsqueda: procaine, cancer, epigenetic, con el conector AND. En español las palabras clave usadas fueron procaína, cáncer y terapia neural. Se incluyeron textos en idiomas inglés y español, encontrando 108 artículos de los cuales 38 estaban relacionados con la epigenética del cáncer y el tratamiento con procaína; usando esta información se lleva a cabo el análisis. Se revisó asimismo la literatura sobre terapia neural en los libros disponibles en español e inglés y en el motor general Google, haciendo énfasis en los artículos que explicaran la epigenética del cáncer y los cambios moleculares que puede llevar a cabo la procaína para su tratamiento 

EPIGENÉTICA 

Se ha establecido que los mecanismos responsables del control preciso de la expresión génica, constituyen un campo emergente conocido como epigenética. En general,los conceptos epigenéticos incluyen la modificación hereditaria del genoma durante las divisiones celulares que no impliquen un cambio en la secuencia del ADN6 . 

En la actualidad, la metilación anormal del ADN, la modificación de las histonas y los microRNAs, son solo algunos de los procesos de la regulación epigenética con efecto sobre la expresión de genes regulados en estudio7,8. Por tanto, se aprecia el surgir de una nueva era en la que el cáncer tiene que ser entendido como un trastorno genético y epigenético, con el fin de alcanzar un diagnóstico precoz y terapias más específicas6 . Metilación del ADN. 

La metilación del ADN es reconocida como uno de los más importantes procesos epigenéticos y es sinónimo del silenciamiento de la expresión génica. Dicha metilación se produce por la incorporación de un grupo metilo a la citosina, seguida por una guanina en la secuencia del ADN, conocido como el dinucleótido CpG que se concentra en grandes grupos llamados islas CpG9,10. La incorporación del grupo metilo al dinucleótido CpG es responsabilidad de una familia creciente de enzimas conocida como ADN Metiltransferasas (DNMT)8-11. 

Estudios sobre carcinoma de mama, hepatocelular y gástrico, han documentado que la hipermetilación del ADN en los tumores está asociada a la sobreexpresión de las DNMT6,12.Se demostró que la DNMT1 es necesaria para el mantenimiento de la metilación aberrante de la isla CpG en las células cancerígenas humanas, por lo tanto, esta enzima se ha convertido en uno de los posibles objetivos para el desarrollo de medicamentos contra el cáncer13,14. Modificación de las histonas. 

Las histonas se reconocen como proteínas de empaquetamiento del ADN y reguladores dinámicos de la actividad genética que sufren muchas modificaciones posteriores a la traducción química. El estado de acetilación y metilación de los residuos de lisina, incluido en las colas de las histonas nucleosomales, cumplen un papel crucial en la regulación de la estructura de la cromatina y expresión de genes. La modificación de las histonas, junto con la metilación del ADN, tiene un papel vital en la organización de la arquitectura nuclear, que a su vez, está involucrado en la regulación transcripcional y otros procesos nucleares7 . 

Es evidente que alteraciones de los diferentes tipos de modificación de las histonas, tienen el potencial de afectar la estructura e integridad del genoma y alterar los patrones normales de expresión génica, así como alteraciones en la metilación del ADN, pueden ser factores causales de cáncer6,15,16. 

ESTRATEGIAS FARMACOLÓGICAS EN LA EPIGENÉTICA DEL CÁNCER 

Se han estudiado con especial interés dos grupos farmacológicos inhibidores de DNMT e Inhibidores de Desacetilasas de Histonas (HDAC). Entre otros efectos, ambos grupos de compuestos consiguen recuperar la expresión de genes supresores de tumores6 . 1. Inhibidores de HDAC El butirato, ácido valproico, Oxamflatin, pyroxamide, trichostatin A, Apicidin y trapoxin, han demostrado poseer esta actividad6,17,18. 2. Inhibidores de DNMT En esta categoría existen varios fármacos como son: 5-azacitidina, 5-fluoro-2´deoxicitidina, zebularine, hidralazina, procainamida y procaína6,17,18. Procaína El clorhidrato de procaína es un anestésico local que produce una pérdida reversible de la sensibilidad por disminución de la conducción de impulsos nerviosos sensoriales cerca del sitio de aplicación19. 

Se utiliza principalmente con la finalidad de suprimir o bloquear los impulsos nociceptivos, ya sea en receptores sensitivosa lo largo de un nervio o tronco nervioso o enlos ganglios neuronales, tanto si la aferencia sensorial discurre por los nervios aferentes somáticos como vegetativos. En ocasiones, el bloqueo sirve también para suprimir la actividad eferente simpática de carácter vasoconstrictor20. 

La procaína es un amino ester descubierto por Einhorn, que tiene una liposolubilidad de 1, potencia relativa de 1, constante de disociación (pKa) de 8,9, comienzo de acción de 1 a 2 minutos, unión a proteínas de6%, concentración tisular entre 1-2%, duración de la acción de 60 a 90 minutos y dosis máxima de 1000 mg20. 

En cuanto a su biotransformación, la procaína es acetilada en el hígado y después, a nivel plasmático, es transformada en ácido paraamino-benzoico y dietil-amino-etanol, mediante unapseudocolinesterasay por las estearasas de los eritrocitos21,22. La procaína, no solo se utiliza como fármaco para bloquear los canales de sodio (Na+) para proporcionar analgesia, anestesia y acción antiarrítmica, sino que tiene otras indicaciones que deriva al parecer de la interacción con otros receptores como el N-metil D-aspartato(NMDA)23-24. 

Mecanismo de acción. Los anestésicos locales deprimen la propagación de los potenciales de acción en las fibras nerviosas.En respuesta a la despolarización nerviosa, bloquean los canales de Na+ dependientes de voltajede la membrana celular22. Los datos indican que el sitio de fijación para anestésicos locales está situado en la porción interna de la región transmembrana del canal y que la forma no ionizada del anestésico actúa como vehículo transportador para atravesar la fase lipídica de la membrana neuronal. Además, la forma ionizada es la responsable de la interacción con el receptor y por lo tanto, de la actividad farmacológica20,25. 

Nuevas Indicaciones. Los estudios han demostrado que la infusión continua de anestésicos locales tipo procaína, tiene efectos positivos en el íleo paralítico y estreñimiento26,27, asma bronquial28, escleroderma29 y tratamiento de cefaleas por fibrositis en cuero cabelludo30. Además poseen efecto antibacteriano al inhibir el crecimiento de diferentes cepas in vitro26. 

Cuando se administra procaína por vía intravenosa en voluntarios sanos, tiene como resultado una intensa emoción breve y experiencias sensorial es en asociación con el aumento del flujo sanguíneo cerebral en la región paralímbica, medido con tomografía por emisión de positrones31,32. También induce aumento de la corticotropina, el cortisol y la prolactina, así como una mayor y más rápida actividad del lóbulo temporal en el electroencefalograma31. 

Cada vez hay más evidencia que los anestésicos locales modulan una amplia gama de canales iónicos diferentes de los canales de sodio, pues al parecer ejercen su efecto analgésico por un efecto modulador sobre los receptores NMDA26, 33. 

Estudios de la procaína en oncología 

Los patrones de metilación aberrante del ADN, incluyendo la hipermetilación de genes supresores de tumores han sido descritos en muchos cánceres humanos. Estas mutaciones epigenéticas, pueden ser revertidas por inhibidores de DNMT como la procaína, lo que proporciona nuevas oportunidades para la terapia del cáncer34,35. Para descubrir alternativas de inhibidores de la DNMT, la estrategia usada es la exploración de medicamentos establecidos que ya se han aprobado para el tratamiento de las enfermedades no cancerosas, como la misma procaína. Una gran ventaja de este enfoque, es que ya se conoce el perfil farmacodinámico y farmacocinético de estos compuestos20,35,36. A continuación se describen los cánceres en los cuales se ha investigado la acción de la procaína. 

– Cáncer de mama. 

La procaína es un inhibidor de moléculas pequeñas,capaz de reducir la metilación del ADN perosin incorporarse en suestructura. Se puede enlazar directamente al sitio catalítico de la enzima DNMT para las secuencias ricas en CpG, que impiden la unión entre dicha enzima sus secuencias diana. En las células del cáncer de mama humano, la procaína reduce un 40% de la 5 metilcitocina en islas de CpG hipermetiladas y restaura la expresión de genes supresores de tumores silenciados epigenéticamente(6 ); además, tiene un efecto inhibitorio del crecimiento, causando arresto mitótico5-11. Un estudio de cohorte retrospectivo ha sugerido que la anestesia y la analgesia paravertebral con anestésicos locales en pacientes con cirugía cáncer de mama, redujo el riesgo de recurrencia de la metástasis en un 94% a tres años37. 

-Cáncer hepático. 

Investigaciones en línea de cáncer hepático humano en ratones desnudos in vitro e in vivo, concluyó que la procaína ha reducido el número viable de hepatocitos de las líneas celulares HuH7 y HuH6, en un 77,4%y 86%, respectivamente38. La procaína inhibe la transición de la célula en las fases S/G2/M, induciendo un aumento de la población en la fase S y disminuyendo la población de G2/M. El tratamiento con este medicamento condujo a la desmetilación parcial y la restauración de la expresión del ARNm38. 

– Cáncer de pulmón y nasofaríngeo. 

En otros estudios se demuestra también la desmetilación del ADN y la eficacia de la procaína en el tratamiento de líneas celulares cáncer de pulmón39, y en cómo podría inhibir el crecimiento y hasta reactivar la expresión de ARNm RASSF1A en líneas celulares de cáncer nasofaríngeo20,40. 

– Procaína y otros quimioterapéuticos. 

El uso de procaína combinado con cisplatino (fármaco quimioterápico antineoplásico) ha demostrado que aumenta su índice terapéutico del cisplatino en varios carcinomas, no solo mejorando la actividad antitumoral sino disminuyendo sunefrotoxicidad y hemotoxicidad17,41. También se ha demostrado que aumenta la citotoxicidad de la doxorrubicinay la bleomicina en líneas de células del melanoma humano42-43. La reexpresión epigenética de genes supresores de tumores silenciados, es una estrategia racional para el tratamiento de neoplasias humanas17,44,por esto la importancia del estudio de los anestésicos locales en la medicina45. La procaína se encuentra en la fase II de ensayos clínicos como agente desmetilante del ADN en el tratamiento epigenético del cáncer18.

Procaína y terapia neural 

Esta es una terapia de origen alemán y ruso, utilizada en la medicina alternativa y fundamentada en los descubrimientos de los hermanos Huneke, que hacen referencia al campo interferenteo “campo de distorsión”; llamado así porque provocan variaciones en los niveles bioeléctricos del sistema nervioso, que inevitablemente alteran el buen funcionamiento del sistema orgánico y del psiquismo46.Además de lasexploraciones de AD. Speransky, cuya tesis central es que “la estimulación o perturbación de cualquier porción del sistema nervioso central o periférico puede llegar a convertirse en un punto iniciador de procesos de carácter neurodistrófico e inducir cambios funcionales y orgánicos” en cualquier parte del organismo47. 

La terapia neural se fundamenta en generar un estímulo inespecífico en el organismo del paciente para que el mismo busque autoorganizarse hacia un estado de salud. El estímulo inespecífico que se proporciona consiste en la inserción de una aguja y un anestésico local, la procaína48,49. La neutralización del campo interferente con procaína puede generar la interrupción del impulso neural dañino generando mejoría de los síntomas establecidos50. Los primeros datos experimentales sobre la relación de los neoplasmas con un estado funcional del sistema nervioso, fueron aportados por Spiess49. Dicho autor pudo demostrar que, para el cáncer de garganta humano, la anestesia local repetida inhibía el crecimiento detumores y, en algunos casos, conseguía hacerlos desaparecer49,51.En el manual de enseñanza de la terapia neural según Huneke, Peter Dosch hace referencia a algunas estrategias terapéuticas para el cáncer basados en el empirismo, encontrando posibilidades de curación que no alcanzan a ser aclaradas y explicadas plenamente, a pesar de todas las conocidas bases teóricas y experimentales47. 

Hay muchas posibilidades en la terapia neural segmental e intravenosa para darle apoyo a cualquier otra terapia anticancerosa, pues la sola inyección de procaína intravenosa repetida en intervalos, atenúa el dolor, dilata los vasos sanguíneos, disminuye la fiebre, inhibe procesos inflamatorios y mejora el apetito junto al estado general del paciente47. Cualquier tratamiento para el cáncer, desde la óptica de la terapia neural, solo tiene sentido si se rompe el bloqueo del sistema vegetativo básico. Esto permite reactivar primero el flujo energético necesario para las funciones orgánicas, al desbloquear los campos interferentes con procaína y asociarlo a las medidas generales como la desintoxicación con alimentación sana libre de tóxicos y saneamiento de la flora intestinal y odontológico, con las bases de la odontología neurofocal46 y de desinterferencia psíquica52. Con base en este esquema, se encuentran varios reportes de tratamiento del cáncer con terapia neuralasociado a otras terapéuticas alternativas con éxito como los descritos por el Dr. Josef Issels53. Incluso, el Dr. Robert Kidd, describe en su libro de terapia neural la curación completa de pacientes con cáncer de próstata usando la procaína54.

CONCLUSIONES 

La procaína reduce la metilación de ADN en cultivos de células cancerosas in vitro e in vivo en cáncer humano de hígado, mama, nasofaringe y pulmón, siendo capaz de reactivar genes supresores de tumores silenciados por la hipermetilación. Estas propiedades hacen de este anestésico un fármaco potencialmente interesante para su estudio en oncología, como posible terapia antitumoral en combinación con los actuales agentes quimioterapéuticos y en medicina alternativa, como la terapia neural, tanto para mejorar la respuesta inicial del tumor como para superar la resistencia adquirida a los actuales fármacos antineoplásicos. 

De acá la importancia de seguir profundizando en su investigación. Trabajar en medicina alternativa no significa dejar de lado la medicina convencional, sino abrirse a nuevos enfoques terapéuticos que renueven las posibilidades de sobrevida del enfermo. En la actualidad,médicos de diferentes especialidadesacuden a ella como parte de su ejercicio profesional, pero muchos, tal vez por temor a ser aislados, viven su curiosidad en silencio y no reportan estadísticamente sus hallazgos en patologías tan complejas como el cáncer. La comprensión de las alteraciones epigenéticas en el cáncer, ayudará a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas como la procaína en terapia neural o en sinergia con quimioterapias citotóxicas, llevando a procesos emergentes y a la